A finales del siglo XIX, en Cartagena, puerto marítimo de Colombia, Florentino Ariza se enamora a primera vista de Fermina Daza. Se envían cartas en secreto y ella acaba aceptando casarse, pero su padre descubre su relación y la envía con unos parientes lejanos. A su regreso, Fermina acepta casarse con el Dr. Juvenal Urbino, Hombre elegido por su padre. Sus cincuenta años de matrimonio están marcados a partes iguales por el amor y la ira. El matrimonio de Fermina destroza a Florentino, sin embargo descubre que salir con otras mujeres es un analgésico muy bueno. Comienza a numerar y describir a cada una de sus mujeres, empezando por la número 1, la viuda, y llega a tener más de 600 amorios...